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制造免疫疗法的方法II 6

来源:365bet开户网址 作者:365bet进入官网 发布时间:2019-05-03
专利名称:用II免疫疗法的方法
IL6免疫疗法
发明背景白介素6(“IL-6”)是一种多效细胞因子调节宿主的免疫应答,炎症,血细胞生成和癌变。
IL6的生物学功能是通过重叠多组分分子系统与作用于所述细胞群不相同的不同信号的两种传输模式介导的。
它们被称为顺式信号传导(也称为“经典”信号传导)和反式信号传导。
在顺式信号传导,IL6结合至IL6细胞表面上的受体,和IL6R的配体结合部分被称为IL6Rα或CD126(以前称为GP80)。
此外,IL6Rα的结合至IL6复合物的细胞不结合至配体结合通过诱导gp130的信令(IL6ST,也称为IL6Ri3或CD130)的二聚化所涉及的膜蛋白gp130的。信号转导
因此,顺式信令被限制为表达IL6Ra在细胞表面上的细胞亚型,典型地,例如,B细胞通过有丝分裂原活化,T细胞,外周血单个核细胞的子集,并且某些它仅限于肿瘤。。 织梦内容管理系统
形成在细胞表面上,一式三份,2:2:在稳定的六聚体非常组装具有2 IL6IL6Ragp130(Boulanger等人,(2003)科学300:。2101)的比率。
在反式信号传导,可溶性IL6Ra复合物与IL6(“sIL6Ra”),将所得循环sIL6xR复合物,表达的任何细胞(IL6Ra,而不是表达甚至塔加细胞和其它细胞)的gp130绑定并激活。)细胞58:573)。
在许多人中,有可能所有或几乎所有细胞都表达gp130。
由于gp130的扩散,转录信号转导可以影响许多细胞类型,这有时会引起疾病。
gp130的膜蛋白也存在于可溶形式(“可溶性gp130”),其结合在所述循环中的sIL6xR复合物。
然而,sIL6xR复合物的结合同样良好的膜和可溶的gp130(Jones等人。,见Q005)J.
干扰素细胞因子
25:241)。
因此,摩尔过量的可溶性gp130的抑制反式信号转导(通过减少循环可用sIL6xR复合物的量),所以可溶性gp130结合复杂的,它不显著影响顺式信令。IL6 |结合的细胞亲和性细胞,大小比在细胞表面的gp130(例如,Jostock等(2001)欧洲药典低几个数量级。 dedecms.com
J.
生物化学。
268:160)。
因此,spg130有证据表明,可以用于抑制IL-6的活性(例如,Jostock等(2001)欧洲药典
J.
生物化学。
268:160)。
然而,除了IL6之外,gp130也是gp130细胞因子家族中常见的信号传导蛋白。
其中,所述信号蛋白包括白血病抑制因子(LIF),睫状神经节神经营养因子(CNTF),神经血管生成素(NP),心肌营养素样细胞因子(CLC),制瘤素M(OSM)是。),IL?27,IL-31和心肌营养素1(CT?1)。
因此,sgp130抑制反式信号传导,但是向患者施用这些化合物可能具有一些不希望的副作用。
阿尔茨海默氏病,自身免疫性疾病(类风湿性关节炎,SLE等),炎症,心肌梗塞,佩吉特病,骨质疏松症,在各种疾病过程中增加的产量大肠癌IL-6这样的实体肿瘤,前列腺癌(RCC和膀胱癌),某些神经癌症,B细胞恶性肿瘤,某些子类型的淋巴瘤如Kasuman疾病,CLL和特定多发性骨髓瘤。
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在一些情况下,IL-6,因为与其他因素如肝素结合表皮生长因子和肝细胞生长因子的工作,已牵涉于各种生长路径。
已知IL 6和IL 6 Ra抗体的几种拮抗剂。
例如,在IL-6的情况下,道路等人(美国专利申请公开号2007/0178098)描述了针对IL-6的抗体阻断IL6或sIL6xR复合物与gp130立体(也美国专利的结合。另见4,968,878)。7,4,1721)。
例如,在IL6Ra,岸本(美国专利5670373号公报)的情况下,公开了针对IL6Ra的抗体以抑制IL6活性。
附图简述




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